English
    Institut für Humangenetik

    Prof. em. Dr. rer. nat. Clemens R. Müller-Reible

    E-Mail: crm@biozentrum.uni-wuerzburg.de

    Tel.: +49-931-31-84063

    Fax: +49-931-31-84069

    Vita

    Clemens R. Müller-Reible studierte von 1968 bis 1973 Biologie an der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Nach Abschluss der Promotion in Biochemie war er von 1978-1980 Ausbildungsstipendiat der DFG am Institut für Humangenetik und Anthropologie der Universität Freiburg i. Br., wo er von 1980-1983 auch als wissenschaftlicher Mitarbeiter das Labor für Molekulargenetik aufbaute. In dieser Zeit verbrachte er zwei Forschungsaufenthalte am Institut für Physiologische Chemie der LMU München und am Department of Biochemistry, St. Mary’s Hospital, London. Im Jahr 1983 gründete er am Institut für Humangenetik der Universität Würzburg die selbständige Arbeitsgruppe "Molekulare Humangenetik" und ist seitdem Leiter des Labors für Molekulare Diagnostik am Institut für Humangenetik der Universität Würzburg, wo er 1987 auch seine Habilitation für das Fach Humangenetik abschloss. Clemens R. Müller-Reible wurde 1994 zum außerplanmäßigen Professor ernannt und 1996 zum Universitäts-Professor (C3) berufen.

    Seit 1998 ist Clemens R. Müller-Reible Fachgutachter für Humangenetik der Deutschen Akkreditierungsstelle für medizinische Laboratorien und seit 2009 vom BMGS berufenes Mitglied der Gendiagnostik-Kommission beim Robert-Koch-Institut.

    Maligne Hyperthermie

    Als Maligne Hyperthermie bezeichnet man eine Entgleisung des Kalziumstoffwechsels, die im Rahmen einer Narkose durch die gebräuchlichen, halogenierten Narkosegase ausgelöst werden kann. Ohne jede Vorzeichen im Alltag reagieren einige Patienten auf mit einer akuten, komplexen Symptomatik, die unbehandelt binnen Stunden zum Tode führen kann. Die genetische Ursache liegt in Mutationen des Ryanodin-Rezeptors, eines Kalziumkanals, der nach einem Nervenimplus den Ausstrom von Kalzium im Muskel reguliert.

    In Zusammenarbeit mit der MH-Ambulanz der Klinik für Anästhesiologie des Uniklinikums Würzburg und der European Malignant Hyperthermia Group konnten wir zeigen, dass die MH in zweifacher Weise genetisch heterogen ist: einer Lokus-Heterogenität von derzeit 5 MH-Loci steht eine große allelische Heterogenität von mehr als 100 Mutationen des RYR1-Gens gegenüber. Dabei handelt es sich zumeist um Aminosäureaustausche, die eine dominante Wirkung auf die Funktion des RYR1-Proteins ausüben.

    RYR1 ist auch das wichtigste Gen für die kongenitalen Myopathien ohne Beteiligung des ZNS, wie Central Core Disease, Multi-Minicore Disease, zentronukleäre Myopathie, Fasertypen-Disproportionierung. Im Gegensatz zur MH, werden diese Erkrankungen i.d.R. rezessiv vererbt. Typisch ist die Kombination aus einer inaktivierenden Mutation (Stop oder Frameshift) und einer Missense-Mutation. Es konnte gezeigt werden, dass die Funktion des tetrameren RYR1-Proteins dosis-sensitiv ist, d.h. eine reduzierte Expression führt zu Störungen der Muskelfunktion.

    Ausgewählte Publikationen

    Broman M, Kleinschnitz I, Bach JE, Rost S, Islander G, Müller CR. Next-generation DNA sequencing of a Swedish malignant hyperthermia cohort. Clin Genet. 2015 Oct;88(4):381-5.

    Glahn KP, Ellis FR, Halsall PJ, Müller CR, Snoeck MM, Urwyler A, Wappler F; European Malignant Hyperthermia Group. Recognizing and managing a malignant hyperthermia crisis: guidelines from the European Malignant Hyperthermia Group. Br J Anaesth. 2010.

    Zhou H, Jungbluth H, Sewry CA, Feng L, Bertini E, Bushby K, Straub V, Roper H, Rose MR, Brockington M, Kinali M, Manzur A, Robb S, Appleton R, Messina S, D'Amico A, Quinlivan R, Swash M, Müller CR, Brown S, Treves S, Muntoni F. Molecular mechanisms and phenotypic variation in RYR1-related congenital myopathies. Brain 2007.

    Ducreux S, Zorzato F, Ferreiro A, Jungbluth H, Muntoni F, Monnier N, Muller CR, Treves S. Functional properties of ryanodine receptors carrying 3 amino acid substitutions identified in patients affected by multi-minicore disease and central core disease, expressed in immortalised lymphocytes. Biochem J. 2006.

    Anetseder M, Hager M, Müller CR, Roewer N. Diagnosis of susceptibility to malignant hyperthermia by use of a metabolic test. Lancet 2002.

    Jungbluth H, Müller CR, Halliger-Keller B, Brockington M, Brown SC, Feng L, Chattopadhyay A, Mercuri E, Manzur AY, Ferreiro A, Laing NG, Davis MR, Roper HP, Dubowitz V, Bydder G, Sewry CA, Muntoni F. Autosomal recessive inheritance of RYR1 mutations in a congenital myopathy with cores. Neurology 2002.

    Qualitätssicherung der molekulargenetischen Diagnostik

    Seit der Einführung der Basismethoden zur Analytik von Nukleinsäuren (Sanger et al. 1977; Mullis et al. 1985) sind die Verfahren in ständiger Weiterentwicklung begriffen. Daher sind bisher keine Referenzmethoden für die Nukleinsäureanalytik festgelegt worden. Auch der Anteil der CE-markierten oder FDA-zugelassenen Diagnostik-Kits ist in der Genetik verhältnismäßig klein.

    Auf der anderen Seite wird eine genetische Diagnostik im Idealfall nur einmal im Leben eines Patienten durchgeführt, hat dann aber auch Bedeutung für seine blutsverwandten Angehörigen. Aus diesen Gründen kommt der externen und internen Qualitätssicherung (QS) der molekulargenetischen Diagnostik eine besondere Bedeutung zu.

    Schon zu Anfang der 1990er Jahre haben die Fachgesellschaft und der Berufsverband der Humangenetiker einige erfahrene Fachkollegen mit der Konzeption und Durchführung von Ringversuchen zur molekulargenetischen Diagnostik beauftragt. Daraus hat sich im Laufe von 15 Jahren ein System von Ringversuchen für 15 verschiedene Erkrankungen mit mehr als 250 freiwilligen Teilnehmern entwickelt, das von Würzburg aus koordiniert wurde. Diese Aktivitäten wurden seit 1998 durch ein EU-Projekt "European Molecular Genetics Quality Network (EMQN)" ergänzt. EMQN erwies sich als eines der wenigen Projekte, das über die EU-Förderung hinaus ein finanziell tragfähiges Konzept auf der Basis von Subskription entwickeln konnte (www.emqn.org).

    Da sich herausgestellt hatte, dass die deutschen und die europäischen QS-Konzepte nahezu deckungsgleich waren und gleichzeitig die Rekrutierung von Ringversuchsleitern und -teilnehmern im nationalen Rahmen an ihre Grenzen stieß, wurde 2006 zwischen GfH und EMQN ein Kooperationsabkommen zur gemeinsamen Durchführung der QS geschlossen.

    Eine wesentliche Ergänzung der QS stellt die Entwicklung von Konsensus-Leitlinien zur genetischen Diagnostik dar, die im nationalen und europäischen Rahmen parallel vorangetrieben worden ist.


    Ausgewählte Publikationen

    Abbs S, Tuffery-Giraud S, Bakker E, Ferlini A, Sejersen T, Mueller CR. Best Practice Guidelines on molecular diagnostics in Duchenne/Becker muscular dystrophies. Neuromuscular Disorders 2010.

    Mattocks CJ, Morris MA, Matthijs G, Swinnen E, Corveleyn A, Dequeker E, Müller CR, Pratt V, Wallace A. A standardized framework for the validation and verification of clinical molecular genetic tests. Eur J Hum Genet 2010.

    McGovern MM, Elles R, Beretta I, Somerville MJ, Hoefler G, Keinanen M, Barton D, Carson N, Dequeker E, Brdicka R, Blazkova A, Aymé S, Schnieders B, Muller CR, Dalen V, Martinez AA, Kristoffersson U, Ozguc M, Mueller H, Boone J, Lubin IM, Sequeiros J, Taruscio D, Williamson B, Mainland L, Yoshikura H, Ronchi E. Report of an international survey of molecular genetic testing laboratories. Community Genet 2007.

    Müller CR, Kristoffersson U, Stoppa-Lyonnet D. External quality assessment for mutation detection in the BRCA1 and BRCA2 genes: EMQN's experience of 3 years. Ann Oncol 2004.

    Simoni M, Bakker E, Eurlings MC, Matthijs G, Moro E, Müller CR, Vogt PH. Laboratory guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions. Int J Androl 1999.

    Kontakt

    Institut für Humangenetik
    Am Hubland
    97074 Würzburg

    Tel.: +49 931 31-84070
    E-Mail

    Suche Ansprechpartner

    Hubland Süd, Geb. B1 Hubland Nord, Geb. 32 Julius-von-Sachs-Platz 2 Fabrikschleichach Hubland Süd, Geb. B2 Campus Medizin