Institut für Humangenetik

    Caretaker-Gensyndrome: Fanconi Anämie und FANC-Gene

    Das genetische Instabilitätssyndrom „Fanconi Anämie“ steht seit 20 Jahren im Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses der AG Schindler/Höhn. Dabei handelt es sich um eine sehr schwerwiegende Erkrankung des Kindesalters, welche mit kongenitalen Fehlbildungen, Wachstumsverzögerung, Knochenmarksvesagen und erhöhtem Neoplasie-Risiko einhergeht. Zelluläre Manifestationen sind Zellzyklus-defekte, erhöhte Chromosomenbüchigkeit und Überempfindlichkeit gegen Sauerstoff sowie gegen bifunktionelle alkylierende Substanzen wie Mitomycin C. Inzwischen sind 12 Gene bekannt, deren biallelische Mutationen die Krankheit auslösen, darunter auch das Brust- und Eierstockkrebs-Gen BRCA2. Kurativ hinsichtlich der versagenden Blutbildung ist nur die Knochenmarkstransplantation mit einem passenden Geschwisterspender. Bei ca. 20% der Patienten kommt es spontan zu einer Verbesserung der Blutbildung auf dem Wege der somatischen Reversion einer der beiden konstitutionellen Mutationen („natürliche Gentherapie“).

    Kubbies M, Schindler D, Hoehn H, Schinzel A, Rabinovitch PS.
        Endogenous blockage and delay of the chromosome cycle despite normal recruitment and growth phase explain poor proliferation and frequent endomitosis in Fanconi anemia cells. Am J Hum Genet 1985 Sep;37(5):1022   

    Schindler D, Kubbies M, Hoehn H, Schinzel A, Rabinovitch PS.
         Presymptomatic diagnosis of Fanconi's anaemia. Lancet 1985 Apr 20;1(8434):937.

    Erste umfassende Charakterisierung der Zellzyklus-Störung bei Patienten mit Fanconi-Anämie mit Hilfe der hochauflösenden BrdU-Hoechst-Durchflusszytometrie und erste Anwendung der Zellzyklusanalyse in der präsymptomatischen Diagnostik der Fanconi-Anämie.

    Schindler D, Hoehn H.
         Fanconi anemia mutation causes cellular susceptibility to ambient oxygen. Am J Hum Genet. 1988 Oct;43(4):429-35.

    Poot M, Gross O, Epe B, Pflaum M, Hoehn H.
        Cell cycle defect in connection with oxygen and iron sensitivity in Fanconi anemia lymphoblastoid cell lines. Exp Cell Res 1996, 222:262-8

    Liebetrau W, Runger TM, Mehling BE, Poot M, Hoehn H.
        Mutagenic activity of ambient oxygen and mitomycin C in Fanconi´s anaemia cells. Mutagenesis 1997, 12:69-77

    Nachweis der genetisch bedingten Sauerstoffüberempfindlichkeit als Ursache von Zellzyklusstörungen, Wachstumsversagen und erhöhter Mutationsrate in Hautfibro-blastenkulturen und lymphoiden Zelllinien von Patienten mit Fanconi-Anämie. Demonstration der Reversion des zellulären Defekt-Phänotyps unter hypoxischen Zellkulturbedingungen oder Verminderung des Eisengehaltes (Reduktion von reaktiven Sauerstoffspezies) in lymphoiden Zellen.   

    Seyschab H, Sun Y, Fried R, Schindler D, Hoehn H.
         G2 phase cell cycle disturbance as amanifestation of genetic cell damage. Hum  Genet 1993, 92:61-8

    Seyschab H, Friedl R, Sun Y, Schindler D, Hoehn H, Hentze S, Schroeder-Kurth TM.
         Comparative evaluation of diepoxybutane sensitivity and cell cycle blockage in the diagnosis of Fanconi anemia. Blood 1995 Apr 15;85(8):2233-7.

    Nachweis der Akkumulation von genetisch geschädigten Zellen in der G2-Phase des Zellzyklus als Funktion von Alter und Genotyp. Nachweis der Äquivalenz von Chromosomenbruchanalyse und Zellzyklus-Testung in der Diagnostik der Fanconi-Anämie. Quantifizierung der Mitogenantwort sowie der Akkumulation von Zellen in der G2-Phase des Zellzyklus ermöglichen Unterscheidung zwischen erworbener und genetisch bedingter aplastischer Anämie.

    Liebetrau W, Buhner M, Hoehn H.
         Prototype sequence clues within the Fanconi anaemia group C gene. J Med Genet. 1995 Aug;32(8):669-70

    Liebetrau W, Budde A, Savoia A, Grummt F, Hoehn H.
         p53 activates Fanconi anemia group C gene expression. Hum Mol Genet. 1997 Feb;6(2):277-83.

    Nachweis von p53 Bindestellen im Fanconi Anämie C-Gen und Demonstration der Aktivierung von FANCC durch p53

    Gross M, Hanenberg H,  Friedl R, Herterich S, Dietrich R, Gruhn B, Schindler D, Hoehn H.
        Reverse mosaicism in Fanconi anemia: natural gene therapy via molecular self-correction. Cytogenet Genome Res 2002;98(2-3):126-35.

    Kalb R, Duerr M, Wagner M, Herterich S, Gross M, Digweed M, Joenje H, Hoehn H, Schindler D.
        Lack of Sensitivity of Primary Fanconi's Anemia Fibroblasts to UV and Ionizing Radiation. Radiat Res 2004 Mar;161(3):318-25.

    Nachweis von somatischen Reversionen konstitutioneller Mutationen als Ursache von spontanen Verbesserungen der Blutwerte von Patienten mit Fanconi-Anämie („natürliche Gentherapie“). Im Gegensatz zu in vivo Erfahrungen überraschendes Fehlen signifikanter in vitro Sensitivität von Fanconi Anämie Fibroblasten aller Komplementationsgruppen gegenüber ionisierender und UV-Strahlung.

    Reuter T, Herterich S, Bernhard O, Hoehn H, Gross HJ.
        Strong FANCA/FANCG but weak FANCA/FANCC interaction in the yeast 2-hybrid system. Blood. 2000 Jan 15;95(2):719-20.
     
    Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H, Gross HJ, Joenje H, Hoatlin ME, Mathew CG, Huber PA.
         Yeast two-hybrid screens imply involvement of Fanconi anemia proteins in transcription regulation, cell signaling, oxidative metabolism, and cellular transport. Exp Cell Res. 2003 Oct 1;289(2):211-21.

    In Zusammenarbeit mit Professor Gross (Institut für Biochemie) wurden die Fanconi Proteine als Mitglieder von Protein-Komplexen und Protein-Netzwerken identifiziert, die über ihre Beteiligung an DNA-Reparaturvorgängen hinaus an anderen wichtigen Zellfunktionen beteiligt sind.

    Wijker M, Morgan NV, Herterich S, van Berkel CG, Tipping AJ, Gross HJ et al.
        Heterogeneous spectrum of mutations in the Fanconi anemia group A gene. Eur J Hum Genet 1999, Jan; 7(1):52-9

    Demuth I, Wlodarski M, Tipping AJ, Morgan NV, de Winter JP, Thiel M, Grasl S,  et al.
        Spectrum of mutations in the Fanconi anaemia group G gene, FANCG/XRCC9. Eur J Hum Genet 2000 Nov; 8(11):861-8

    Callen E, Casado JA, Tischkowitz MD, Bueren JA, Creus A, Marcos R, Dasi A, Estella JM, Munoz A, Ortega JJ, de Winter J, Joenje H, Schindler D et al.
        A common founder mutation in FANCA underlies the world´s highest prevalence of Fanconi anemia in Gypsy families from Spain. Blood 2005 May1;105(5):1946-9

    Popp H, Kalb R, Fischer A, Lobitz S, Kokemohr I, Hanenberg H, Schindler D.
        Screening Fanconi anemia lymphoid cell lines of non.A, C, D2,E,F,G subtypes for defects in BRCA2/FANCD1. Cytogenet Genom Res 2003; 103(1-2):54-7

        Beteiligung an grossen  internationalen Studien über Genotyp-Phänotyp Korrelationen und Founder-Effekte bei der Fanconi Anämie, unter besonderer Berücksichtigung der Gene FANCA und FANCG, sowie Nachweis von biallelischen Mutationen im BRCA2 Gen als seltene Ursache einer Variante der Fanconi Anämie.


    de Winter JP, Waisfisz Q, Rooimans MA, van Berkel CG, Bosnoyan-Collins L, Alon N, Carreau M, Bender O, Demuth I, Schindler D, Pronk JC, Arwert F, Hoehn H, Digweed M, Buchwald M, Joenje H.
        The Fanconi anaemia group G gene FANCG is identical with XRCC9. Nature Genet 1998 Nov;20(3):281-3.

    Levran O, Attwooll C, Henry RT, Milton KL, Neveling K, Rio P, Batish SD, Kalb R, Velleuer E, Barral S, Ott J, Petrini J, Schindler D, Hanenberg H, Auerbach AD.
        The BRCA1-interacting helicase BRIP1 is deficient in Fanconi anemia. Nature Genet 2005, 37:921-2

    Reid S, Schindler D, Hanenberg B, Barker K, Hanks S, Kalb R, Neveling K, et al.
        Biallelic mutations in PALB2 cause Fanconi anemia subtype FA-N and predispose to childhood cancer. Nature Genet 39:162-4


    Im Rahmen internationaler Kooperation mit AG in Amsterdaf und Berlin Beteiligung an der Erstbeschreibung des Fanconi Anämie Gens FANCG und Nachweis der Identität von FANCG mit XRCC9. Zusammen mit AG in Düsseldorf und New York Beteiligung an der positionellen Klonierung und Charakterisierung des Fanconi Anämie-Gens FANCJ sowie Nachweis der Identität von FANCJ mit BRIP1/BACH1, einem BRCA1- interagierenden Protein mit DNA-Helikase Funktion. Zusammen mit AG in Sutton, New York, Düsseldorf und Berlin Beteiligung am Nachweis der Identität zwischen dem BRCA2-interagierenden Gen PALB2 und dem Fanconi-Gen FANCN. Biallelische Mutationen in FANCN bedingen frühkindliche Tumoren; monoallelische Mutationen in FANCN erhöhen das Brustkrebsrisiko.

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