Abteilung Medizinische Genetik und Genetische Beratung

Leitung: Prof. Dr. med. Tiemo Grimm

Theodor-Boveri-Weg

97074 Würzburg

Email: tgrimm@biozentrum.uni-wuerzburg.de

Tel: +49-931-31-84076

Fax: +49-931-31-84434

Sekretariat: Kinga Ossmann

Tel: +49-931-31-84075

Die Abteilung konzentriert sich auf genetische Fragen bei erblich bedingten Muskelkrankheiten. Ein Schwerpunkt bilden dabei populationsgenetische Studien bei DMD/ BMD. Folgende Fragestellungen werden bzw. wurden bearbeitet:

    * Schätzung der Inzidenz und Prävalenz in Unterfranken
    * Segregationsanalysen bei Knaben und Töchtern in DMD-Familien
    * Schätzung der Mutationsrate
    * Abklärung, ob die Mutationsrate in beiden Geschlechtern gleich ist
    * Einfluß des väterlichen Alters auf die Höhe der Mutationsrate
    * theoretische Grundlagen und Häufigkeit der Keimzellmosaike
    * Verteilung der Punktmutation und Deletionsmutation in Oogenese und Spermatogenese.

Bei DMD liegen mehrere Untersuchungen vor, die zeigen, daß im Gegensatz zu anderen X-chromosomalen Erkrankungen die Mutationsraten in beiden Geschlechtern gleich sind. Diese Beobachtung konnten wir anhand der gewonnenen molekulargenetischen Befunde bestätigen. Wir konnten jedoch ebenfalls zeigen, daß Deletionen und Punktmutationen allein betrachtet Unterschiede in Mutationsraten in beiden Geschlechtern zeigen. Punktmutationen entstehen überwiegend in der Spermatogenese und Deletionsmutationen überwiegend in der Oogenese. Durch den direkten Nachweis der DMD-Mutation (DNA-Deletion) konnte in einigen DMD/BMD-Familien gezeigt werden, daß eine Mutter von mehreren DMD- oder BMD- Patienten nicht notwendigerweise obligate Trägerin der Mutation sein muß, sondern daß bei ihr ein Keimzellmosaik vorliegen kann. Wir entwickeln die theoretischen Grundlagen des Mutations-Selektions-Gleichgewichtes unter der Annahme des Keimzellmosaiks, um dieses in die Risikoberechnung für DMD/BMD einzubinden. Die Schätzungen der genetische Abstände in der DMD-Region mit Hilfe von Kopplungsanalysen zeigen, daß im Dystrophin-Gen mindestens zwei "Hot spots" für Rekombination vorliegen. Kopplungsungleichgewichte im DMD-Genlocus können nicht nachgewiesen werden.

Ungeklärt sind die Ursachen, die zur Entstehung der Deletionen bei DMD/BMD führen. Kopplungsanalysen haben gezeigt, daß die Rekombinationsraten in der Region Xp21 in CEPH-Familien niedriger sind als sie von uns in DMD/BMD-Familien gefunden wurden. Es soll geklärt werden, ob diese Unterschiede signifikant sind. Sollte dies der Fall sein, hätte man Hinweise, daß es in der Bevölkerung zwei verschiedene X-Chromosomen gibt, die eine unterschiedliche Wahrscheinlichkeit haben, eine DMD/BMD-Mutation zu tragen. Entsprechende Untersuchungen werden auch bei der Hämophilie A durchgeführt. Desweiteren werden Muskelkrankheiten bearbeitet, deren genetischen Ursachen noch nicht eindeutig geklärt sind (z.B. Rigid Spine Syndrom). Anhand der Literaturfälle konnten wir zeigen, daß die Hauptgruppe der Patienten mit Rigid Spine Syndrom einem autosomal rezessiven Erbgang folgen.

Desweiteren werden Kopplungsanalysen zur Genlokalisation bei einigen Erbkrankheiten in Zusammenarbeit mit anderen Gruppen durchgeführt:

    * Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie
    * autosomal dominante spinale Muskelatrophien
    * Paramyotonia congenita
    * hyperkaliämische Lähmung
    * Myotonia congenita
    * X-chromosomale zentronukleäre Myopathie
    * Central-core-Krankheit (CCD)
    * spinale Muskeldystrophie Typ Kennedy
    * maligne Hyperthermie (MHS)
    * van der Woude Syndrom
    * autosomal dominante Taubstummheit
    * X-chromosomales lympho-proliferatives Syndrom
    * Stargardt-Erkrankung
    * Oculo-pharyngeale Muskeldystrophie (OPMD)

Diese Arbeiten erfolgen in der Mehrzahl in enger Kooperation mit der molekulargenetischen Arbeitsgruppe am Institut. Mit Prof. Warnke (KJP, Würzburg) und mit Prof. Remschmidt (KJP, Marburg) erfolgen derzeit Untersuchungen in Familien mit einer autosomal dominanten Form der Legasthenie (Antrag bei der DFG in Vorbereitung).

Zusammen mit Prof. Dr. Caffier (Univ.-Frauenklinik, Würzburg) und Prof. Dr. B. Weber (Humangenetik, Würzburg) wird die Mutationsanalyse im BRCA1 Gen von Risiko- Brustkrebspatienten durchgeführt. Mit der Abt. Pädiatrische Neurochirurgie, Würzburg, (PD Dr. H. Collmann, Dr. M. Janka) und Dr. W. Kress (Humangenetik, Würzburg) ist eine Zusammenarbeit zur Aufklärung der Genetik der Craniosynostosen geplant. Ein praxisorientierter Schwerpunkt der Arbeitsgruppe befaßt sich mit biostatistischen Fragen und der Anwendung der EDV in der genetischen Beratung. Es wurden verschiedene Computer-Programme für die genetische Dienstleistung entwickelt (Patientenverwaltung, Diagnosekartei, Abrechnung, Literatursuchprogramm, Diagnosenhilfe bei Syndromen, Verwaltung von DNA-Labordaten, Risikoschätzungen).

Förderung:
DFG, Association Francaise contre les Myopathies

Zusammenarbeit: Dr. H.H. Brackmann, Bonn; Dr. Th. Bettecken, Magdeburg; Prof. Dr. Caffier, Würzburg; PD Dr. H. Collmann, Würzburg; Prof. AG Daniela, Padua; Dr. M. Janka, Würzburg; PD Dr. M. Koch, Marburg; Prof. Dr. F. Lehmann-Horn, Ulm; Dr. S. Liechti-Gallati, Bern; Prof Dr. H. Moser, Bern; PD Dr. B. Müller, Hamburg ; Prof. Dr. K. Olek, Hamburg; Prof. Remschmidt, Marburg; Prof. Dr. K. Ricker, Würzburg; Dr. C. Wallgren-Pettersson, Helsinki; Prof. Warnke, Würzburg; Prof. J. Yates, Cambridge; Prof. Dr. K. Zerres, Bonn